Tác dụng phụ thường gặp nhất của acid mefenamic là tác động lên đường tiêu hóa. Tiêu chảy có thể xảy ra ngay sau khi dùng thuốc, hoặc cũng có thể xảy ra sau vài tháng dùng thuốc thường xuyên. Dùng acid mefenamic có thể gây nên chứng mỡ trong phân có hồi phục, acid mefenamic cũng có thể gây viêm ruột kết ở những người chưa có tiền sử bệnh này.
Những tác dụng phụ sau đây có tần số xuất hiện không xác định được:
Thiếu máu tan huyết (có thể phục hồi khi ngừng sử dụng acid mefenamic), thiếu máu, giảm sản tủy xương, giảm hematocrit, ban xuất huyết do giảm tiểu cầu, giảm tạm thời số lượng bạch cầu (chứng giảm bạch cầu) với nguy cơ nhiễm khuẩn, nhiễm trùng, đông máu rải rác nội mạch. Mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu.
Đã có những phản ứng mẫn cảm sau khi điều trị với các thuốc NSAID. Những phản ứng này có thể bao gồm các phản ứng dị ứng không đặc hiệu và những phản ứng quá mẫn ở đường hô hấp bao gồm hen suyễn, co thắt phế quản, khó thở hoặc các rối loạn khác nhau về da như các loại phát ban, ngứa, nổi mề đay, ban xuất huyết, phù mạch, chứng bong da hiếm gặp hoặc phồng rộp da (bao gồm hoại tử biểu bì và hồng ban đa dạng).
Chứng không dung nạp glucose ở bệnh nhân tiểu đường, giảm natri huyết.
Nhầm lẫn, trầm cảm, ảo giác, bồn chồn.
Viêm dây thần kinh thị giác, đau đầu, dị cảm, hoa mắt, buồn ngủ, các trường hợp viêm màng não vô khuẩn (đặc biệt với những bệnh nhân đang bị rối loạn tự miễn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bệnh mô liên kết hỗn hợp), với những triệu chứng như cứng cổ, đau đầu, buồn nôn, nôn, sốt hoặc mất phương hướng, nhìn mờ, co giật, mất ngủ.
Kích ứng mắt, mất khả năng nhìn màu có hồi phục, rối loạn thị giác.
Đau tai, ù tai, chóng mặt.
Phù, tăng huyết áp và suy tim được báo cáo có liên quan đến việc sử dụng các NSAID.
Đã có báo cáo suy thận cấp không giảm niệu ở những bệnh nhân cao tuổi dùng acid mefenamic để điều trị đau cơ xương.
Đã có báo cáo về chứng viêm tụy có liên quan đến acid mefenamic.
Acid mefenamic được cho là không an toàn khi sử dụng cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyria mặc dù có những bằng chứng thực nghiệm trái ngược nhau về chứng tiểu tiện ra porphyrin.
Acid mefenamic có thể gây dương tính giả ở một số xét nghiệm muối mật trong nước tiểu.
Nguy cơ huyết khối tim mạch (xem thêm phần Thận Trọng).