Hydroclorothiazid có thể gây mất kali quá mức. Tác dụng này phụ thuộc liều và có thể giảm khi dùng liều thấp (12.5 mg/ ngày), liều tốt nhất điều trị tăng huyết áp, đồng thời giảm thiểu các phản ứng có hại. Thuốc có thể gây mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, nhức đầu. Liều cao có thể gây giảm kali huyết, tăng acid uric huyết, tăng glucose huyết, tăng lipid huyết. Ít gặp trường hợp hạ huyết áp thế đứng, loạn nhịp tim, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón, tiêu chảy, co thắt ruột, mày đay, phát ban, nhiễm cảm ánh sáng, tăng canxi huyết, hạ natri huyết, hạ magnesi huyết, kiềm hoá giảm clor huyết, hạ phosphat huyết. Một số triệu chứng rất hiếm xảy ra: phản ứng phản vệ, sốt, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, dị cảm, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, viêm mạch, ban xuất huyết, viêm gan, vàng da ứ mật trong gan, viêm tuy, khó thở, viêm phổi, phù phổi, suy thận, viêm thận kẽ, liệt dương, mờ mắt. Phản ứng tăng acid uric huyết, có thể khởi phát cơn bệnh gút tiềm tàng. Có thể xảy ra hạ huyết áp thế đứng khi dùng đồng thời với rượu, thuốc gây mê và thuốc an thần.